Ген миостатина
17 июня, 2020
В 1997 году ученые Макферрон и Ли раскрыли «секрет» общественности аномалии, с которой животноводы извлекли выгоду с конца 1800-х годов: ген, ответственный за развитие крупных мясистых коров. (1) В течение столетия назад, европейские скотоводы заметили, что некоторые из их крупного рогатого скота были более мускулистыми, чем другие. Будучи любителями генетики, они начали выборочно пересекать эти одежды, чтобы увеличить родословную с этой чертой. Таким образом, были разработаны две породы крупного рогатого скота (Blu Belga и Piemontese), которые обычно показывают увеличение мышечной массы по сравнению с другими породами. Эти заводчики никогда не предполагали, что спустя много лет Mighty Mouse станет чем-то большим, чем просто мультфильм.
Группа ученых во главе с Макферроном и Ли из Университета Джона Хопкинса изучила группу белков, которые регулируют рост и дифференцировку клеток. Во время своих исследований они обнаружили ген, который может быть ответственен за феномен увеличения мышечной массы, также называемый «двойной мускулатурой». (1) (2) . Миостатин, белок, кодируемый геном, является частью суперсемейства связанных молекул, называемых бета-трансформирующими факторами роста ( TGF-b ). Он также называется фактором роста и дифференциации 8 ( GDF-8). Блокируя ген миостатина у морских свинок, исследователям удалось показать, что у трансгенных морских свинок развивается мышечная масса в два-три раза больше, чем у морских свинок, имеющих тот же интактный ген. Ли утверждал, что морские свинки с заблокированным геном миостатина «были морскими свинками, такими как Шварценеггер». (3)
Дальнейшие исследования генов, присутствующих в скелетных мышцах двух пород крупного рогатого скота, выявили мутации в гене, кодирующем миостатин. Двойной признак мускулатуры морских свинок с блокированным геном миостатина и крупного рогатого скота с двойной мускулатурой демонстрирует, что у этих двух видов миостатин выполняет одну и ту же биологическую функцию. Миостатин, по-видимому, ингибирует фактор роста скелетных мышц . Блокирование гена у трансгенных морских свинок или мутации гена, как у домашнего скота с двойной мускулатурой, приводит к увеличению мышечной массы. Это открытие проложило путь к множеству футуристических последствий, от создания сверхмышечного скота до лечения заболеваний, связанных с потерей мышечной массы у людей.
Исследователи разрабатывают методы, влияющие на экспрессию и функцию миостатина и его гена для производства домашнего скота с большей мышечной массой и меньшим количеством жира. Можно разработать ингибиторы миостатина для лечения заболеваний с потерей мышечной массы, таких как мышечная дистрофия у людей. Однако многие СМИ сразу же подняли вопрос о злоупотреблении ингибиторами миостатина спортсменами. Кроме того, была выдвинута гипотеза о том, что генетическая склонность к высоким уровням миостатина является причиной отсутствия увеличения мышечной массы у некоторых спортсменов, которые тренируются с отягощениями. Поэтому в данной статье представлен обзор науки о миостатине и его значении для спорта.
Что такое миостатин
Факторы роста
Прежде чем мы сможем понять последствия вмешательства с миостатином и его геном, мы должны понять, что такое миостатин и что он делает. Верхние организмы состоят из множества различных типов клеток, рост, развитие и функции которых должны координироваться для правильного функционирования отдельных тканей и всего организма. Это возможно благодаря специфическим межклеточным сигналам, которые контролируют рост, развитие и функцию тканей. Эти молекулярные сигналы стимулируют каскад событий в клетках, называемый клеточной передачей сигналов, который вызывает окончательный ответ в клетке или через нее.
Классические гормоны — это широко распространенные сигнальные молекулы (называемые эндокринами). Эти вещества вырабатываются и секретируются клетками или тканями и попадают в кровь через кровь и другие жидкости организма, чтобы влиять на активность других клеток или других тканей в организме. Однако факторы роста обычно синтезируются клетками и влияют на клеточные функции той же клетки (аутокрин) или другой соседней клетки (паракрини). Эти молекулы являются детерминантами дифференцировки, роста, подвижности и клеточной экспрессии генов, а также того, как группа клеток действует как ткань или орган.
Обычно факторы роста ( GF ) эффективны в очень низких концентрациях и имеют сильное сродство с соответствующими им рецепторами на пораженных клетках. Для каждого типа GF существует специфический рецептор в клеточной мембране или в ядре. После связывания комплекс рецептор-лиганд производит внутриклеточный сигнал внутри клетки (т.е. в ядре) и изменяет функцию клетки.
GF может оказывать различные биологические эффекты в зависимости от типа клетки, с которой он взаимодействует. Ответ клетки сильно зависит от типа рецепторов, присутствующих на клетке. Некоторые GF, такие как инсулиноподобный фактор роста 1 ( IGF-1 ), обладают широкой специфичностью и влияют на многие категории клеток. Другие действуют только на один тип клеток и стимулируют специфический ответ.
Многие факторы роста способствуют или ингибируют клеточную функцию и могут быть многофакторными. Другими словами, два или более вещества могут быть необходимы, чтобы вызвать специфический клеточный ответ. Пролиферация, рост и развитие большинства клеток требуют специфической комбинации нескольких GF, а не одного GF. Вещества, препятствующие росту, могут уравновешивать вещества, способствующие росту (и наоборот), как в системе обмена. Точка, в которой многие из этих веществ совпадают, вызывая специфический ответ, зависит от других регулирующих факторов, экологических и нет.
Преобразование факторов роста
Некоторые GF стимулируют пролиферацию клеток, в то время как другие ингибируют ее, другие могут быть стимуляторами, когда присутствуют в одной концентрации, и быть ингибиторами в другой концентрации. Основываясь на их биологической функции, GF представляют собой большой массив белков. Они обычно группируются по аминокислотной последовательности и третичной структуре. Большая группа GF состоит из суперсемейства бета-трансформирующих факторов роста ( TGFb ), из которых существует множество подтипов. Они оказывают множественное влияние на клеточные функции и выражаются в больших количествах.
Общей особенностью TGFb является то, что они секретируются клетками в неактивной сложной форме. В результате они проявляют небольшую биологическую активность или вообще не проявляют ее, пока скрытый комплекс не будет разрушен. Точные механизмы, вовлеченные в активацию этих латентных комплексов, не полностью поняты, но могут включать специфические ферменты. Это дополнительно объясняет, как факторы роста участвуют в сложной системе взаимодействия.
Еще одна общая черта TGFb заключается в том, что их биологическая активность часто выражается в присутствии других факторов роста. Поэтому мы можем понять, что биологическая активность TGFb является сложной, поскольку они зависят от физиологического состояния пораженной клетки и от наличия других факторов роста.
Миостатин
Существует много подтипов TGFb, классифицированных по их структуре. Один из этих подтипов состоит из факторов роста и дифференциации (GDF), которые, в частности, регулируют рост и дифференцировку. GDF-8, также называемый миостатином, представляет собой белок скелетных мышц, связанный с двойной мускулатурой у морских свинок и домашнего скота.
McPherron et al. идентифицировали экспрессию миостатина на последних стадиях развития эмбриона морской свинки и во многих развивающихся скелетных мышцах. (1) Миостатин также был идентифицирован у взрослых животных. Хотя мРНК миостатина была обнаружена почти исключительно в скелетных мышцах, более низкие концентрации были также обнаружены в жировой ткани.
Чтобы определить биологическую роль миостатина в скелетных мышцах, McPherron с коллегами заблокировали ген, который кодирует белок миостатина у морских свинок, вызывая снижение его функции. Полученные таким образом трансгенные животные имели ген, неспособный продуцировать миостатин. Размножение этих трансгенных морских свинок привело к появлению потомства:
- или гомозиготный с обоими мутированными генами (т.е. носитель обоих мутированных генов)
- или гомозиготный с обоими природными генами (т.е. носитель обоих генов с нормальной функцией)
- или гетерозиготный носитель мутантного гена и нормального гена .
Основное различие между различными фенотипами проявлялось в мышечной массе. Для всего остального они были, по-видимому, здоровы. Все выросли до зрелости и были плодородны.
Гомозиготные мутанты морских свинок (часто называемые морскими свинками с заблокированным геном) были на 30% больше, чем гетерозиготы и нормальный тип одного и того же помета, независимо от пола и возраста. Мутанты взрослых морских свинок имели аномальную форму тела с очень большими бедрами и плечами и жировыми отложениями, сходными с таковыми у их естественных собратьев. Индивидуальные мышцы мутантных морских свинок весили в 2-3 раза больше, чем у натуральных морских свинок. Гистологический анализ показал, что большая мышечная масса мутантных морских свинок была результатом как гиперплазии (большее количество мышечных волокон), так и гипертрофии (больший размер отдельных мышечных волокон).
После этого открытия Макферрон и другие исследователи изучили наличие миостатина и возможных генетических мутаций у других видов животных. Ученые выявили последовательности миостатина у 9 других позвоночных, включая свиней, кур и людей. (2) (4) Группы исследователей были обнаружены отдельно две независимые мутации гена миостатина у двух пород крупного рогатого скота: бельгийская голубая и пьемонтская. (2) (5) делеция в гене миостатина Бельгийский синий устраняет всю активную область молекулы, делая ее неактивной, эта мутация вызывает гипертрофию и увеличение мышечной массы. Кодирующая последовательность миостатина в пьемонтезе содержит смысловую мутацию. Это означает, что точка в последовательности кодирует другую аминокислоту. Эта мутация, вероятно, приводит к полной или почти полной потере функции миостатина.
McPherron et al. проанализировал ДНК других чистых пород крупного рогатого скота (16 пород), которые обычно не считаются двускатными, и обнаружил только похожую мутацию в гене миостатина. (2) . мутация была обнаружена в аллеле одного животного с не двойной мускулатурой. Другие мутации были выявлены, но они не влияли на функцию белка.
Предыдущие исследования выявили высокий уровень миостатина в скелетных мышцах крупного рогатого скота и грызунов. (2) (7) Кроме того, экспрессия мРНК варьировала между отдельные мышцы. В результате считалось, что миостатин отводится скелетным мышцам и что роль гена ограничивается развитием скелетных мышц. Тем не менее, группа новозеландских исследователей недавно идентифицировала мРНК и белок миостатина в сердечной мышце. (8)
Члены суперсемейства TGF-b обнаружены во многих различных типах клеток, включая взрослые и развивающиеся клетки сердечной мышцы. Три известные изоформы TGF-b (TGF-b 1, -b 2 и -b 3) по-разному экспрессируют как на уровне мРНК, так и на уровне белка во время развития сердца. (9) Это указывает на то, что эти изоформы играют разные роли в регуляции развития и роста тканей. Таким образом, Шарма и его коллеги изучили распределение гена миостатина в других тканях, используя более чувствительные методы обнаружения, чем те, которые использовались предыдущими исследователями. (8)
Исследователи обнаружили последовательность ДНК в ткани сердца овец и коров, которая была идентична соответствующей последовательности миостатина в скелетных мышцах, что указывает на присутствие гена миостатина в этих тканях. В ткани сердца плода бельгийского синего была обнаружена делеция гена миостатина, присутствующего в мышечной ткани. Исследователи идентифицировали необработанный предшественник и трансформировали белок миостатина в скелетных мышцах овец и нормального домашнего скота, но не в мышцах бельгийского синего цвета. Кроме того, только белок необработанного миостатина был обнаружен в ткани сердца взрослого человека.
Животные с индуцированным инфарктом миокарда (приводящим к гибели клеток в ткани сердца) показали высокий уровень белка миостатина даже через 30 дней после инфаркта в клетках, непосредственно окружающих смертельное повреждение. Однако неповрежденные клетки, окружающие инфарктную область, содержали очень низкие уровни белка миостатина, сходного с таковым в контрольной ткани. Учитывая повышение уровня TGF-b в искусственно инфарктированной ткани сердца (10) , эти факторы роста могут участвовать в ускорении заживления тканей.
В Университете Пердью, Shaoquan и его коллеги идентифицировали мРНК миостатина в молочных железах свиней, которая, возможно, играет регулирующую роль у поросят. (12) Исследователи они также идентифицировали сходную мРНК в скелетной ткани свиньи, но не в соединительной ткани. Кроме того, большинство исследований подтверждают, что высокие уровни пренатальной мРНК миостатина и пониженные уровни постанатального у животных отражают регулирующую роль миостатина в росте, дифференцировке и слиянии миобласта (предшественника мышечных клеток).
Мутация гена миостатина у двух пород крупного рогатого скота не так полезна, как у морских свинок. У крупного рогатого скота увеличение мышечной массы незначительно по сравнению с морскими свинками с блокированным миостатином (20-25% у бельгийской сини и 200-300% у нулевых морских свинок). Кроме того, крупный рогатый скот с мутированным миостатином имеет меньший размер внутренних органов, меньшую фертильность у женщин, задержку полового созревания и более низкую выживаемость потомства. (6) Хотя никаких отклонений от нормы у морских свинок с миостатином обнаружено не было, сердце бельгийской голубой породы меньше. (11) Хотя снижение массы органа объясняется с увеличением массы скелетных мышц это еще предстоит подтвердить. Поскольку есть данные о том, что эффекты мутации миостатина на сердечную ткань различны у разных видов, могут быть и другие вариации ткани. Кроме того, исследования выявили мРНК миостатина в тканях, отличных от скелетных мышц, показав, что его экспрессия не передается мышечной ткани, как первоначально предполагалось. Только будущие исследования прояснят эти возможности.
Хотя многие члены суперсемейства TGF-b обнаружены в тканях сердца и скелетных мышц, их точная роль в развитии до сих пор неясна. По-видимому, исходя из предыдущих исследований, белок миостатина может играть разные роли в развивающихся и взрослых тканях. Шарма и др. утверждают, что «миостатин выполняет разные функции в разное время в развитии сердца». (8) Как мы увидим, одну и ту же концепцию можно применить к скелетным мышцам.
Миостатин и регуляция скелетных мышц
Хотя многие исследования показывают, что миостатин участвует в пренатальном росте мышц, мы мало знаем о его связи с регенерацией мышц. Регенерация поврежденных тканей скелетных мышц представляет собой сложную систему и способность регенерировать изменения в течение жизни животного. Воздействие на ткани различных факторов роста меняется в течение жизни. В зародыше и у молодых животных гормоны и факторы роста способствуют росту мышц. Однако многие из этих факторов ослаблены у взрослых. Изменение факторов роста внутри и снаружи мышечных клеток может снизить их способность поддерживать экспрессию белка. Хотя в клетке обнаруживается белок мРНК, существует много сайтов регуляции белка, выходящих за пределы уровня мРНК. Как упоминалось выше, белок миостатина представлен в неизмененной (неактивной) и модифицированной (активной) форме. Следовательно, можно регулировать биологическую активность миостатина в любой момент его синтеза и секреции.
Помните, что почти все регулирующие системы организма подвержены положительному и отрицательному контролю. Это также относится к сердечной ткани и ткани скелетных мышц. Миобласты в эмбрионах животных реагируют на различные сигналы, которые контролируют пролиферацию и миграцию клеток. Вместо этого дифференцированные мышечные клетки реагируют на другой набор различных сигналов. Различные комбинации сигналов регулируют переход от неопределенных клеток к дифференцированным клеткам и обеспечивают регулярное образование и дифференцировку в клеточных тканях. Тем не менее, многие из факторов, которые регулируют различные пути развития в мышечной ткани, до сих пор плохо изучены.
Продукты MOD, IGF-1 и миогенина (стимуляторы роста в мышечных клетках) связаны с дифференцировкой мышечных клеток и активацией мышечно-специфической экспрессии генов. (14) Экспрессия мРНК фактора, регулирующего мышцы, ( MRF-4 ) увеличивается после рождения и является доминирующим фактором в мышцах взрослого человека. Считается, что этот фактор роста играет важную роль в поддержании мышечных клеток. Помимо миостатина, существуют другие ингибирующие генные продукты, такие как Id (ингибитор связывания ДНК). Хотя эксперименты in vitro раскрывают механизмы этих специфических белков, мы мало знаем об их роли.
Хотя мы знаем, что отсутствие белка миостатина связано с гипертрофией скелетных мышц у морских свинок с блокированным геном McPherron и у двудомного скота, мы мало знаем о физиологической экспрессии миостатина в нормальных скелетных мышцах. Недавние исследования на моделях человека и животных указывают на парадокс в роли миостатина в росте мышечной ткани.
Например, некоторые результаты показывают, что миостатин может быть специфичным для типа волокна. Маленькие поросята с более низким весом при рождении, чем нормальные поросята, имели более низкие пропорции волокон скелетных мышц I типа в определенных мышцах. (12) Были сделаны аналогичные наблюдения у морских свинок с неопределяемым уровнем мРНК миостатина в атрофированной подошве (волокна типа I). (13) В мышцах было обнаружено временное увеличение мРНК миостатина быстро сокращающиеся атрофированные, но не в медленно сокращающихся мышцах. Следовательно, миостатин может модулировать экспрессию генов, которые контролируют тип мышечных волокон.
Исследования также показывают отсутствие метаболических эффектов на экспрессию миостатина у поросят и морских свинок. (12) (13) Сокращение потребления пищи у обоих поросят обе у морских свинок не влияли на уровни мРНК миостатина в скелетных мышцах. У поросят ни пищевые полиненасыщенные жирные кислоты, ни введение экзогенного гормона роста не изменяли экспрессию миостатина. (12) Эти и другие исследования убедительно показывают, что физиологическая роль миостатина в основном связана с пренатальным ростом мышц, когда миобласты пролиферируют, дифференцируются и сливаются, образуя мышечные волокна.
Хотя авторы предполагают, что миостатин оказывает свое влияние аутокринным / паракринным путем, миостатин также был обнаружен в крови, показывая, что он также секретируется в крови. (8) (4) Белок, обнаруженный в крови человека, считается модифицированным миостатином (активная форма). Высокие уровни этого белка были связаны с потерей мышечной массы у мужчин с ВИЧ 4. Однако эта связь не обязательно демонстрирует, что миостатин непосредственно способствует потере мышечной массы. Мы не знаем, действует ли миостатин непосредственно на мышцы или другие регуляторные системы, которые регулируют рост мышц. Хотя многие авторы предполагают, что миостатин может играть важную роль в регенерации мышц после травмы, это еще не подтверждено.
Миостатин и спортсмены
Еще более усложняющим вопрос о роли миостатина в регуляции роста мышц является доклад группы ученых, согласно которому мутации в гене миостатина человека мало влияют на реакцию мышечной массы на силовые тренировки (15) , неопубликованные данные. На основании отчета о том, что мышечная масса является наследуемым признаком у людей (16) , Феррелл и его коллеги изучили изменения в последовательности гена миостатина у людей. , Исследователи также изучили влияние изменений миостатина на мышечную массу в ответ на силовые тренировки.
Испытуемые представляли различные этнические группы и были классифицированы на основании увеличения мышечной массы, которое наблюдалось после силовых тренировок. Бодибилдеры присутствовали в топ-10 в мире и низших категорий. Были также футболисты, пауэрлифтеры и ранее неподготовленные люди. Объем мышц четырехглавой мышцы у всех испытуемых измеряли с помощью магнитно-резонансной томографии до и после девяти недель тяжелых тренировок с нагрузкой на разгибатели колена. Испытуемые были сгруппированы и сопоставлены на основе степени ответа и этнического происхождения.
В образцах ДНК, взятых у субъектов, было много вариаций в генетической кодирующей последовательности. У одного субъекта были выявлены два варианта, а у двух других — два других. Субъекты были гетерозиготными по природному аллелю, что означает, что у них был аллель с мутацией, а другой аллель был нормальным. Другие различия присутствовали в общности субъектов и были определены определенные муниципалитеты. Одна из вариаций была распространена в смешанной группе кавказских и афроамериканских подданных. Тем не менее, менее частый аллель зарегистрирован чаще у афроамериканцев. Хотя авторы комментируют, что «эти вариабельные сайты (в последовательности гена) потенциально способны модифицировать функцию продукта гена миостатина и изменять распределение питательных веществ у гетерозиготных индивидуумов для варианта аллеля», данные взяты так далеко от это и другие исследования показывают, что этого может не произойти. Это исследование не показало существенной разницы между генотипами и реакцией на силовые тренировки. Также не было никаких существенных различий между афроамериканскими респондентами и нереспондентами в силовой тренировке или между кавказскими респондентами и нереспондентами.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, играет ли миостатин активную роль в росте мышц после рождения и во взрослых тканях. Чтобы выяснить пользу для здоровья человека, мы также должны выяснить его роль в атрофии и регенерации мышц после травм. Только углубленное исследование покажет возможное существование этих преимуществ.
Будущее миостатина
Теперь, когда мы рассмотрели часть биологии биостатина, его ген и соответствующие научные исследования, каковы последствия его применения?
Многие авторы исследований миостатина предполагают, что вмешательство в деятельность миостатина у людей может обратить вспять потерю мышечной массы, связанную с мышечной дистрофией, СПИДом и раком. Некоторые предполагают, что манипулирование этим геном может привести к появлению очень мускулистых животных. Действительно, текущие исследования пытаются изучить и развить эти возможности. Конечно, крупная фармацевтическая компания недавно подала заявку на патент на вакцинацию антителом к белку миостатина.
Врач, написавший статьи о тренировках с отягощениями, утверждает, что избыточная экспрессия миостатина является причиной проблем, с которыми тяжелоатлеты сталкиваются при увеличении мышечной массы. Представитель лаборатории исследований и разработок добавок ошибочно утверждал, что «более редкая» форма мутации гена миостатина ответственна за огромный прирост мышечной массы элитных культуристов-агонистов, без учета веществ для увеличение производительности, что могли бы предположить эти культуристы. СМИ, очевидно, предсказывали, что спортсмены, уже являющиеся «потребителями стероидов», будут использовать ингибиторы миостатина для достижения конкурентного преимущества. (3)
Многие из этих утверждений являются необоснованными или неверно истолковывают научные исследования. Конечно, существует вероятность того, что манипуляции с геном миостатина у людей могут стать ключом к реверсированию заболеваний, при которых происходит потеря мышечной массы. Однако слишком мало известно о роли миостатина в регуляции роста мышц. Важно, чтобы исследования показали, что снижение активности миостатина у взрослых может вызвать рост мышечной ткани. Аналогичным образом, исследования также должны продемонстрировать, что избыточная экспрессия и введение миостатина вызывают уменьшение мышечной массы. Также важно знать, будут ли манипуляции с миостатином мешать другим системам роста, особенно в других тканях, что приведет к патологическим патологиям. Хотя морские свинки с заблокированным геном Макферрона не сталкивались с серьезными нарушениями, морские свинки не являются людьми.
Мы не до конца знаем роль миостатина в гипертрофии мышц, вызванной физической нагрузкой, или в регенерации после травмы мышц. До тех пор может быть преждевременным обвинять в избыточной экспрессии миостатина в отсутствии гипертрофии у тяжелоатлетов. В исследовании даже не подтверждается утверждение о том, что увеличение мышечной массы элитных бодибилдеров является результатом мутации в гене миостатина. Исследования просто не указывают на генетические вариации миостатина как источника значительных различий в фенотипах человека.
Учитывая историю склонности спортсменов в глазах общественности злоупотреблять веществами, улучшающими работоспособность, гипотеза СМИ о ингибиторах миостатина может быть или не быть оправданной. Мы все знаем, что на сегодняшней конкурентной арене вам необходимо получить конкурентное преимущество, чтобы оставаться на вершине конкуренции. Для многих спортсменов это достигается путем интеграции тяжелых тренировок с веществами, которые увеличивают рост или работоспособность. Трудно предсказать, будут ли ингибиторы миостатина добавлены в арсенал веществ. Пока наука раскрывает истинную природу этого фактора роста и его роль в сложной регуляции мышечной ткани, а исследователи определяют его терапевтические последствия, мы можем только строить догадки. Несмотря на попытки жестко контролировать любое фармацевтическое использование манипуляций с белком миостатина, он рано или поздно появится на рынке черного бодибилдинга. Надеемся, что тогда наука определила побочные эффекты и полезные.
Популярные запросы:
купить кленбутерол в украине провирон стоимость гонадотропин цена https://steroidsshop-ua.com/ https://steroidsshop-ua.com/category/5/